PRÓXIMA
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São Paulo,

HIPERADRENOCORTICISMO CANINO

AUTOR: FERRAZZOLI, MARCIO ORLANDO
ORIENTADOR: DUARTE, RICARDO (M.Sc.)

I-RESUMO

O hiperadrenocorticismo também conhecido como síndrome de Cushing é uma desordem dos níveis do cortisol circulante, seja ele endógeno ou exógeno, a origem desta enfermidade pode estar associada a tumores pituitários (HPD), tumores adrenais ou ainda ser iatrogênica. Os sintomas são alopecia, pele adelgaçada, polidipsia, poliúria, abdômen penduloso, fraqueza muscular, deposição de cálcio na pele, comedões, entre outros O tratamento é muito variado, dependendo da origem a que esta relacionada à doença, e para um preciso tratamento é necessário que se dê um diagnóstico exato da alteração a que o cão esta acometido, para isso podem ser utilizados vários métodos e entre eles podemos citar o US, RX, ressonância magnética, exames laboratoriais entre outros Neste relatório estão descritos os métodos de diagnósticos e tratamentos, mais empregados, onde este ultimo deve ser adaptado ao proprietário, pois nem todos os tratamentos estão ao alcance de todos os Médicos Veterinários, pois são executados a nível experimental, usando o Cobalto 60 e a Megavoltagem.

Palavras chave: hiperadrenocorticismo, cães, adrenal, pituitária, cushing, cortisol.

II- REVISÃO DE LITERATURA

1- DEFINIÇÃO


o hiperadrenocortiscismo é um distúrbio do cão, associada com taxa excessivas de glicocorticóides endógenos ou exógenos, caracterizada por poliúria e polidipsia; alopecia simétrica bilateral; pele adelgaçada e hipotônica; e redução da musculatura esquelética
(KIRK & MULLER, 1985).

Segundo ETTINGUER, 1996, em 1.932,0 Dr. Harvey Cushing descreveu 12 seres humanos com distúrbio por ele sugerido como resultante de basofilismo pituitário. Um cuidadoso estudo destes e de casos posteriores em seres humanos, sugere múltiplas causas para esta síndrome. O epônimo "síndrome de Cushing" é expressão inclusiva em referência à constelação de anormalidades clinicas e químicas resultantes da exposição crônica a excesso de glicocorticóides. O epônimo "moléstia de cushing" se aplica àqueles casos de síndrome de Cushing em que o hipercortisolismo é secundário a inadequada secreção de adrenocorticotropina (ACTH) pela pituitária (hiperadrenocorticismo pituitário-dependente, HPD). A síndrome de cushing canina (SCC) também tem diversas origens fisiopatológicas, mas todas têm um denominador comum: concentrações aumentadas de cortisol circulante.

Uma classificação fisiopatológica nas causas de SCC deve incluir a hiperplasia adrenocortical devido a tumor pituitário produtor de ACTH em excesso, ou o excesso de ACTH resultando de distúrbio hipotalâmico, moléstia adrenal devida a carcinoma ou adenoma adrenocortical, e causas iatrogênicas como excessiva administração de ACTH (raro) ou medicação excessiva por glicocorticóides (comum).

1.1-Glândulas Adrenais

A primeira descrição anatômica das glândulas supra-renais (adrenais) foi feita por Eustachius em 1563 (figura 03). A importância funcional destas glândulas foi demonstrada inicialmente por Addison em 1855. As glândulas adrenais são um par de órgãos endócrinos compostos e achatados, localizados no tecido retroperitoneal ao longo dos pólos craniais medianos dos rins. Um corte transversal macroscópico de uma glândula não corada mostra que ela esta constituída de um córtex que é diferente da medula. Córtex apresenta-se cor-de-carne, creme ou amarelo-brilhante dependendo de seu conteúdo lipídico. As adrenais de ruminantes e de suínos têm cor-de-carne por causa do seu pequeno conteúdo lipídico. No cavalo, no cão, no gato e na galinha o córtex é creme ou amarelo-brilhante devido ao seu elevado conteúdo lipídico. A medula tem cor marrom-avermelhada por causa da presença de abundância sanguínea nas veias medulares. Embriologicamente cada glândula tem uma dupla origem e, na realidade, contém duas glândulas endócrinas combinadas dentro de um envoltório constituído por uma cápsula de tecido conjuntivo. O córtex tem origem mesodérmica, enquanto que a medula é derivada do tecido ectodérmico cromafim. Após este desenvolvimento ocorre uma migração de células que invadem o primórdio do córtex e se diferenciam em medula, constituindo esta porção recém-formada e a cortical um só órgão, que logo é envolto por uma cápsula de tecido mesenquimatoso (GETTY, 1986).

Segundo o mesmo autor, células cromafins da medula das adrenais migram da crista neural no período em que os gânglios simpáticos estão se formando. Algumas destas células, em vez de se diferenciarem em células nervosas, diferencia-se em células glandulares da medula das adrenais capazes de produzir secreção interna (adrenalina). A cápsula das glândulas adrenais é constituída de tecido conjuntivo denso disposto irregularmente. É rara a ocorrência de trabéculas que partem da cápsula e penetram o parênquima cortical até à medula. Quando tais trabéculas ocorrem, as células corticais são vistas, envolvendo-as na medula. A trama intersticial do córtex e da medula consiste em tecido conjuntivo areolar reticular. O córtex apresenta, microscopicamente, três zonas celulares distintas, chamadas zona glomerular, zona fascicular e zona reticular. A zona glomerular (multiforme) é uma zona celular subcapsular estreita que se caracteriza pela presença de cordões enrodilhados ou grupos de células.

A zona reticular está constituída de células menores, mas semelhantes àquelas encontradas na zona fasciculada. As células dispõem-se em cordões celulares irregulares, anastomosados entre si, que seguem um padrão reticular. Os sinusóides estão situados entre os cordões celulares. Esta zona é considerada como fonte de hormônios sexuais masculinos e femininos (GUYTON, 1997).

FIGURA 1 - Visualização da glândula adrenal em abdômen de um cão (seta)
FONTE: BOYD, 1996

2- PREDISPOSIÇÃO

Hiperadrenocorticismo canino é uma doença de Cães de meia idade e idosos (7 a 11 anos). Sendo que o hiperadrenocorticismo pode apresentar-se em animais muitos jovens (raro), tendo sido referido casos da doença em cães com idade inferior a 1 ano. Não há predisposição quanto ao sexo, mas em particular, as raças de pequeno porte parecem apresentar mais a doença. (HERIPRET, 2000)

Raças - os Poodle, Dachshunds, Boston Terriers e Boxers são predispostos, embora todas as raças possam ser afetadas. Não se observa nenhuma predileção sexual nos Cães com hiperadrenocortiscismo hipofisário dependente. Contrariamente, 70% dos Cães com tumores adrenais são fêmeas (BICHARD & SHERDING,1998).

3- FISIOPATOLOGIA

3.1 - Hiperadrenocorticismo Pituitário-Dependente (HPD)

No HPD a secreção de ACTH é aleatória, episódica. e persistente. A excessiva secreção de ACTH resulta numa hiperplasia adrenocortical e num excesso de secreção de cortisol, ocorrendo a ausência do ritmo circadiano normal. Inexiste a inibição, por retroalimentação, do ACTH (secretado por células hiperplásicas, ou por um adenoma pituitário) por concentrações fisiológicas de glicocorticóides. Assim, a secreção do ACTH persiste, a despeito de elevações na secreção do cortisol. Esta liberação descontrolada do hormônio resulta num excesso crônico de glicocorticóides. A secreção episódica de ACTH e cortisol resulta em concentrações plasmáticas flutuantes que podem, algumas vezes, situar-se dentro da faixa normal. Estudos da produção de cortisol, como a excreção urinária de cortisol ao longo de 24 horas, confirmam a existência de excesso de secreção desse hormônio. Esta excessiva secreção e a ausência de variação diurna (caso exista) na secreção de glicocorticóides provocam as manifestações clinicas da sindrome de Cushing. Além dos efeitos sistêmicos decorrentes do excesso de glicocorticóides, este distúrbio também resulta na inibição do funcionamento normal da pituitária e hipotálamo, afetando a liberação da tirotropina (TSH), hormônio do crescimento (HC), e gonadotropina (hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante, FSH).

Oitenta a 85% dos cães com síndrome de Cushing espontânea apresentam HPD, ou seja, excessiva secreção de ACTH pela pituitária, causando hiperplasia adrenal bilateral e excessiva secreção de glicocorticóides. A incidência publicada dos tumores da pituitária em cães com HPD varia tremendamente, mas é provavelmente dependente, na maior parte dos casos, da competência, possibilidades de microdissecção, e condições de coloração do laboratório que estiver realizando a histologia. Em estudo em que foi empregada a coloração imunocitoquímica da pituitária, foram reconhecidos tumores da pars distalis e da pars intermédia, bem como combinações destas anormalidades. A despeito destes novos e excitantes achados, a causa primária para o HPD permanece obscura. Foram propostas tanto uma anormalidade pituitária primária (adenoma secretor de ACTH), quanto uma perturbação do sistema nervoso central com excessiva estimulação dos corticotrofos pituitários pelo HLC, ou outros fatores hipotalâmicos (ETTINGER & FELDMAN, 1997).

Segundo os mesmos autores, os adenomas da pars distalis são achado histológico mais comumente detectado no HLC canino, sugerindo uma causa pituitária primária para o distúrbio. Contudo, um pequeno número de cães apresenta hiperplasia pituitária, o que sugere um distúrbio hipotalâmico que provoca a excessiva estimulação dos corticotrofos pituitários. É concebível que os adenomas também possam surgir secundariamente a uma prolongada estimulação, por parte do sistema nervoso central, dos corticotrofos. É difícil que um distúrbio hipotalâmico seja responsável pelos tumores que surgem tanto na pars distalis, quanto na pars intermédia, visto ser a regulação dos dois lobos tão diferente. A pars distalis não possui suprimento nervoso, sendo controlada pelo HLC hipotalâmico que a atinge através dos vasos porta-hipofisários, enquanto que a pars intermédia avascular é enervada por fibras dopaminérgicas e serotoninérgicas provenientes do cérebro. Confusão maior é observada em resposta ao tratamento. Ciproheptadina, que tem ações anti-serotoninérgicas, foi considerada terapeuticamente efetiva, segundo publicação, em apenas 3 dentre 15 casos de HPD. É seguro que se proponha que HPD pode ser resultante de diversos mecanismos fisiopatogênicos que podem ser mais profundamente definidos no futuro.

3.2- Tumores Adrenais

Tumores adrenais primários (figura 4), tanto adenomas como carcinomas, surgem espontaneamente, secretando de forma autônoma quantidades excessivas de cortisol. As concentrações plasmáticas circulantes de ACTH são suprimidas, resultando na atrofia cortical da adrenal não envolvida (e de todas as células normais na adrenal envolvida). A secreção de cortisol por estes tumores é independente do controle hipotalâmico-pituitário. A secreção é aleatoriamente episódica. Os tumores adrenais tipicamente não são reativos à manipulação do eixo hipotalâmico-pituitario com agentes farmacológicos como a dexametasona. Em cães, não foram reconhecidas outras características além do tamanho do tumor, que auxiliem na distinção entre pacientes com adenomas adrenais e os com carcinomas adrenais (podem ser grandes), como foi reconhecido em seres humanos (JERICÓ et al, 2000).


FIGURA: 2- Tumor adrenal aderido ao rim. FONTE: HERIPRET, 2000
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3.3- Síndrome do ACTH Ectópico

Esta síndrome não foi ainda diagnosticada no cão. Em seres humanos, ela compreende um grupo variável de tumores que são capazes de sintetizar e secretar ACTH, e eventualmente causam hiperplasia da adrenal com hipercortisolismo. Tumores com o potencial para causar a síndrome do ACTH ectópico em seres humanos são os carcinomas das pequenas células pulmonares, timomas, tumores das células das ilhotas pancreáticas, tumores carcinóides (pulmões, intestinos, pâncreas, ovários), carcinomas medulares da tiróide, e feocromocitomas. Quando estes tumores sintetizam e secretam excessivas quantidades de ACTH biologicamente ativo, os peptideos relacionados, '3 LPH e '3-endorfina, são também sintetizados e secretados, do mesmo modo que os fragmentos inativos de ACTH. Uma atividade similar a HLC foi também demonstrada em tumores ectópicos que secretam ACTH; contudo, a secreção de HLC no plasma não foi demonstrada, não estando esclarecido o papel deste HLC derivado do tumor (ETTINGER& FELDMAN, 1997).

Síndrome de ACTH ectópico é uma expressão empregada na descrição de estados em que o hiperadrenocorticismo está associado com neoplasia não pituitária, não-adrenocortical. No homem, a síndrome de ACTH ectópico é mais comumente observada em neoplasias pulmonares e pancreáticas (acredita-se que produzam ACTH ou substância assemelhada). No cão, essa síndrome parece ser rara, tendo sido descrita em conjugação com linfossarcoma em um cão e, possivelmente, linfossarcoma e carcinoma bronquial em outros dois animais (KIRK & MULLER, 1985).


4 -FISIOPATOLOGIA

4.1- Pituitária

Microadenomas. Oitenta a 85% dos cães com síndrome de Cushing espontânea tem a moléstia pituitário-dependente. A incidência descrita de tumores pituitária histologicamente reconhecidos varia entre 20 e 100%. Em um estudo que empregou a coloração imunohistoquímica da pituitária, adenomas pituitários reativos ao ACTH ou a peptídeos relacionados (LPH, '3-endorfina, hormônios estimulantes dos CL-melanócitos, a-MSH) foram detectados em 21 dentre 25 cães com HPD. Nesta série, havia também 3 cães dos quais estavam presentes hiperplasia corticotrópica: um sem qualquer adenoma associado, um com hiperplasia tanto da pars distalis e da pars intermédia em associação com adenoma da pars distahs, e um com hiperpiasia da pars distális em associação com tumor da pars intermédia.

É cabível dizer que o reconhecimento destes tumores pituitários requer a cuidadosa microdissecção, experiência, colorações especiais, e muita paciência. Visto que estes critérios não são frequentemente atendidos, as anormalidades da pituitária terão sua muitas vezes apreciada. A maioria dos pituitários secretora de ACTH é geralmente definida como microadenomas (<1 cm de diâmetro). Eles não são encapsulados, mas podem estar circundados por uma borda de células pituitárias normais comprimidas. Com o uso de corantes histológicos de rotina, tais tumores são vistos como compostos de folhetos compactos de células basófilas intensamente granuladas, num arranjo sinusoidal. Os adenomas secretores de ACTH tipicamente exibem alterações de Crooke (uma zona de hialinização perinuclear cine resulta da exposição crônica de células corticotrópica do hipercortisolismo). A microscopia eletrônica demonstra grânulos secretórios que variam, quanto ao diâmetro de 200 a 700 micrômetros. O número de grânulos varia de uma célula para outra.

Macroadenomas. Uma significativa percentagem de cães com HPD (talvez 20 a 30%) apresenta grandes tumores pituitários (figura 3). Um macroadenoma é definido como sendo visível ao exame macroscópico da pituitária, ou > 1 cm de diâmetro. Estes tumores têm o potencial de tornarem-se invasivos, levando sua extensão para fora da sela turcica. As massas em geral se estendem dorsalmente pelo hipotálamo, e podem resultar em depressão, anorexia, intranquilidade, comportamento embotado, ou, raramente, comportamento agressivo. É possível que alguns cães não apresentem sintomas clínicos, a despeito da presença de grande massa pituitária. Grandes tumores pituitários podem ter aspecto cromóforo, nos cones histológicos de rotina, mas tipicamente contêm ACTH e seus peptídeos relacionados. Tumores malignos da pituitária ocorrem raramente.

Hiperplasia. A hiperplasia difusa das células corticotrópicas foi relatada em três cães com HPD. Estes casos podem ser a consequência da excessiva estimulação da pituitária anterior pelo HLC (KIRK & MULLER, 1985).